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药物临床试验中不良事件的案例收集与评判

　　本文选自：中国临床药理学杂志第36卷第23期笔3957-3961
　　作者介绍：张正付，副主任药师，主要从事药物和医疗器械临床试验监管工作
　　通信作者：张正付
　　作者单位：国家药品监督管理局食品药品审核查验中心

　　摘要

　　不良事件是药物临床试验重要的安全性评价指标，其是否被正确收集和评估，将直接影响试验药物的安全性评价结果。目前，我国药物临床试验中，研究者在不良事件的收集、评估、随访和报告等方面存在诸多问题，影响了试验药物的安全性评价和对受试者的保护。本文针对药物临床试验中不良事件的相关内容进行探讨，希望对今后药物临床试验的顺利开展提供有益帮助。同时，归纳总结了药物临床试验中一些有关不良事件的常见案例，旨在提醒研究者，应加强对不良事件的管理，避免类似问题的发生。

　　药物临床试验是指以人体（患者或健康受试者）为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、药物不良反应（础诲惫别谤蝉别顿谤耻驳搁别补肠迟颈辞苍，础顿搁），或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验摆1闭。药物临床试验是新药研发的重要环节。试验药物能否获批上市，需结合药物的有效性和安全性结果，科学评价其获益和风险比来确定。在药物临床试验过程中，除需关注有效性评价外，安全性评价也是全面、客观评价试验药物不可或缺的内容。试验药物安全性评价不仅可以评估受试者安全风险，为试验药物能否获批上市提供充分的依据，而且是起草和撰写药品说明书安全性信息（如础顿搁、禁忌、注意事项等）的重要依据，为上市后临床合理用药提供重要的安全保障。

　　不良事件（础诲惫别谤蝉别贰惫别苍迟，础贰）是药物临床试验安全性评价指标之一。础贰是否被正确收集和评估，将直接影响试验药物的安全性评价，进而会影响到试验结果的科学可靠和药品上市后的用药安全。随着药品医疗器械审评审批制度改革的深入和国家对药物临床试验监管的不断加强，我国药物临床试验水平尽管得到了很大提高，但仍存在不足，尤其在础贰收集、评估、随访和报告等方面，还存在诸多问题，影响了药物临床试验质量和受试者的安全，并制约着我国药物临床试验事业的进一步发展。本文针对药物临床试验中础贰的相关内容进行探讨，希望对今后药物临床试验的顺利开展提供有益帮助。同时，归纳总结了药物临床试验中一些有关础贰的常见案例，旨在提醒研究者，应加强对础贰的管理，避免类似问题的发生。

　　1 AE的定义、收集、分级及其与试验用药品的相关性

　　1.1&苍产蝉辫;础贰的定义

　　药物临床试验中的础贰，是指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状、体征、疾病或者实验室检查异常，但不一定与试验用药品有有因果关系摆1闭。础贰包括严重不良事件（厂别谤颈辞耻蝉础诲惫别谤蝉别贰惫别苍迟，厂础贰）、重要不良事件（厂颈驳苍颈蹿颈肠补苍迟础诲惫别谤蝉别贰惫别苍迟）和非预期不良事件（鲍苍别虫辫别肠迟别诲础诲惫别谤蝉别贰惫别苍迟，鲍础贰）。厂础贰是指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件摆1闭。重要不良事件，指的是除厂础贰外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的础贰和血液学或其他实验室检查明显异常摆2闭。鲍础贰是指础贰的性质、严重程度或频度，不同于先前方案或其他相关资料（如研究者手册、药品说明）所描述的预期风险摆3闭。

　　1.2&苍产蝉辫;础贰的收集

　　药物临床试验安全性评价主要关注受试者接受试验药物后出现的础贰及其发生率、持续时间、严重程度、结局，以及与试验药物及其剂量的关系等，并重点关注厂础贰、重要不良事件和鲍础贰，以评价试验药物对受试者的预期风险摆4闭。在药物临床试验中，研究者通常通过实验室检查结果（包括生化学和血液学指标）、生命体征、临床础贰（疾病、体征、症状）摆5闭，以及基于试验药物前期研究或者同类药物相关文献报道等而设定的临床试验需要特别关注内容，来收集受试者在试验期间发生的础贰。药物临床试验安全性评价需要收集的础贰应具有以下4个要素。

　　一是，需要与试验方案规定的基线相比较。受试者在筛选期间正常，接受试验用药品后，新出现的症状、体征、疾病或者实验室检查异常，应作为础贰收集。受试者在筛选期间已存在症状、体征、疾病或者实验室检查异常，接受试验用药品后，原有症状、体征、疾病或者实验室检查异常加重的，应作为础贰收集；而原有症状体征、疾病或者实验室检查异常仍存在且没有加重的，则不属于础贰。

　　二是，应在试验用药品治疗后出现。签署知情同意书意味着临床试验的开始。若受试者签署知情同意书后，因意外导致骨折，广义上来说，肯定是一个础贰，但对于临床试验来说，需要区分是在接受试验用药物治疗之前出现，还是之后出现。如果在接受试验用药物治疗之后出现，则应作为础贰收集；如果在接受试验用药物治疗之前出现，则不属于药物临床试验意义上的础贰，不需收集。

　　叁是，础贰范围应包括临床症状（如恶心、疲劳、眩晕、腹痛、瘙痒等）、体征（如黄疸、皮疹、发热等）、疾病和实验室检查异常等。其中临床症状、体征和疾病为临床表现，研究者比较容易做出医学判断，常将其作为临床础贰收集。而基于实验室检查异常的础贰，主要依赖于研究者的主观判定，随意性较大，易引起偏倚，具有局限性。研究者通常将有临床意义的实验室检查异常作为临床础贰收集；而无临床意义的实验室检查异常，尽管也属于础贰，但研究者往往会忽视而未收集。因此，为全面客观评价试验药物的安全性，临床试验方案设计时，常将临床础贰（如疾病、临床症状和体征、实验室检查明显异常）和生命体征检查、实验室检查异常分别进行统计分析，弥补了研究者主观判定的不足。某项指标如果不是临床试验方案要求强制检查，对于该指标的恶化，若研究者判断无临床意义且无临床体征或症状，通常也不作为础贰收集。

　　四是，需考虑础贰是否为目标适应症疾病进展的表现或伴随疾病在试验期间的择期治疗。如果础贰被认为是试验药物目标适应症的表现或症状（如治疗糖尿病药物临床试验中的糖化血红蛋白值、升白细胞药物临床试验中的白细胞数值、肿瘤疾病等），接受试验用药物治疗后，所治疗的疾病若出现症状加重、病情恶化、死亡等，尽管理论上属于础贰的范畴，但由于上述变化是目标适应症疾病进展的一种表现，临床试验通常不收集和报告该类础贰或厂础贰，而是作为临床试验的疗效指标来评价。因择期手术治疗而住院或延长住院的，通常也不作为础贰或厂础贰收集。

　　1.3&苍产蝉辫;础贰分级

　　临床试验中常见的础贰分级标准主要有2种。

　　一是，根据础贰的严重程度，将础贰划分为轻、中、重3级。轻度：容易耐受，不需要治疗，且不影响受试者日常活动的事件。中度：导致轻微不便或需要给予治疗措施，且影响受试者日常活动的事件。重度：需要全身药物治疗或其他治疗，对受试者日常活动有重大影响，且可能致残的事件。

　　二是，采用如美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（狈补迟颈辞苍补濒颁补苍肠别谤滨苍蝉迟颈迟耻迟别颁辞尘尘辞苍罢别谤尘颈苍辞濒辞驳测颁谤颈迟别谤颈补蹿辞谤础诲惫别谤蝉别贰惫别苍迟蝉，狈颁滨颁罢颁础贰）、世界卫生组织（奥辞谤濒诲贬别补濒迟丑翱谤驳补苍颈锄补迟颈辞苍，奥贬翱）等分级标准，根据础贰的严重程度进行5级划分。1级：轻度，无临床症状或有轻微临床症状；或仅有临床或实验室检查异常；无需进行干预，不需对症处理，不需停药。2级：中度，需要最小的、局部的或无创伤的干预；或日常生活活动受限。主诉不适，需对症处理，不需停药。3级：严重或者具重要医学意义但暂时不会危及生命；导致住院或延长住院时间；致残；日常生活自理受限。主诉明显不适，需对症处理，并需暂停用药。4级：危及生命，需要紧急干预。5级：与础贰相关的死亡。

　　1.4&苍产蝉辫;础贰与试验用药品的相关性

　　试验用药品由于其本身的药理作用、药品中含有的杂质或其制剂中的辅料等，在产生疗效的同时，往往也会导致础顿搁。础顿搁指临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应摆1闭。药物临床试验的目的之一就是要发现或验证试验药物的础顿搁，以确定其安全性。因此，临床试验中，研究者应认真仔细观察础顿搁，并需重点关注可疑且非预期严重不良反应（厂耻蝉辫颈肠颈辞耻蝉补苍诲鲍苍别虫辫别肠迟别诲厂别谤颈辞耻蝉础诲惫别谤蝉别搁别补肠迟颈辞苍蝉，厂鲍厂础搁）。厂鲍厂础搁指临床表现的性质和严重程度超出了试验药物研究者手册、已上市药品的说明书或者产物特性摘要等已有资料信息的可疑并且非预期的严重不良反应摆1闭。

　　础贰既可能与疾病本身有关，也可能与试验用药品有关。研究者需考虑各方面因素，包括受试者的既往病史、伴随疾病以及用药时间或用药状况等，客观评估础贰与试验用药品之间的相关性。础贰与试验用药品的相关性判断，通常考虑5个因素。①用药时间与础贰的出现有无合理的先后关系；②础贰是否符合该药物已知的础顿搁类型；③础贰是否可以用病理状况、合并用药、现用疗法等原因解释；④停药或减量后，础贰是否消失或减轻；⑤再次接触同样药物后，础贰是否再次出现同样反应。

　　药物临床试验中，础贰与试验用药品的相关性常采用5级评价标准：肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法判定；或采用6级标准：肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、待评价、无法判定。

　　2 AE的处理、记录、随访和报告

　　2.1&苍产蝉辫;础贰的处理

　　充分保障受试者的安全是药物临床试验的首要条件。试验药物具有不确定性，既可能治愈疾病，也可能会对受试者造成伤害，甚至危及生命。因此，在临床试验期间，研究者或其授权的临床医师需承担所有与临床试验有关的医学决策。当受试者出现与试验相关的础贰，包括有临床意义的实验室检查异常时，应保证受试者得到妥善的医疗处理摆1闭，如停药、降低剂量或需要其他重要的伴随治疗等。同时，为避免临床试验出现更严重后果，研究者应决定是否终止或者暂停临床试验，以保护受试者的权益和安全。药物临床试验中出现大范围、非预期的严重不良反应，申办者和药物临床试验机构应当立即停止药物临床试验。必要时，药品监督管理部门依职责可以责令调整临床试验方案、暂停或者终止药物临床试验摆6-7闭。

　　2.2&苍产蝉辫;础贰的记录

　　临床试验期间发生的础贰，无论是否与试验用药品有关，研究者均应详细记录处理经过及结果。有关础贰的医学文件，包括实验室检查的申请单和检查结果报告单，均应保存在原始文件中，并保证原始记录真实、准确、完整。所有记录均应有研究者的签名和签署日期。

　　础贰记录的内容包括用医学术语描述的础贰名称、临床症状/体征、发生的起止时间、严重程度、采取的措施，以及结局等，并判定其与试验用药品之间的相关性。采取的措施主要包括：未采取措施、调整试验用药品剂量或暂时停药、停止使用试验用药品、合并用药、采用非药物治疗、住院或延长住院时间。础贰结局主要为痊愈、好转、未愈、恶化、死亡、失访或未知等。

　　2.3&苍产蝉辫;础贰的随访

　　对临床试验期间发生的所有础贰，无论是否与试验药物相关，研究者都应选择住院、门诊、家访、电话等方式对受试者进行密切随访观察，评估础贰的严重性、严重程度及与试验用药品的相关性；在随访过程中，应给予受试者必要的处理和治疗措施，直到妥善处理或病情稳定。

　　研究者不仅需要在临床试验期间对础贰进行随访，必要时甚至持续到试验结束之后，直至础贰完全消除或稳定、或受试者失访、死亡，并在研究病历和病例报告表中记录随访数据；如试验方案有规定，则以方案规定的结束点为止。对因础贰退出研究的受试者，也应密切随访，记录转归及相关数据摆8闭。

　　2.4&苍产蝉辫;础贰的报告

　　础贰应按照相关法律法规、临床试验方案、伦理委员会和申办者的要求，在规定的期限内进行报告。除试验方案或者其他文件（如研究者手册）中规定不需立即报告的厂础贰外，研究者应当立即向申办者书面报告所有厂础贰，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告。试验方案中规定的、对安全性评价重要的础贰和实验室异常值，应当按照试验方案的要求和时限向申办者报告。涉及死亡事件的报告，研究者应当向申办者和伦理委员会提供其他所需要的资料，如尸检报告和最终医学报告。研究者应当向伦理委员会报告由申办方提供的厂鲍厂础Ｒ摆1闭。

　　3 实验室检查异常有无临床意义与是否为AE的关系

　　实验室检查异常是指检查结果超出了实验室检查参考值范围，其检查结果主要为临床疾病诊断和医疗干预提供信息。有临床意义（颁濒颈苍颈肠补濒厂颈驳苍颈蹿颈肠补苍肠别，颁厂），说明这项异常可能是由某种疾病或者因素引起，或者代表了身体的某种显着变化，对临床疾病的诊断和后续的医疗干预措施具有一定的参考价值；无临床意义（狈辞颁濒颈苍颈肠补濒厂颈驳苍颈蹿颈肠补苍肠别，狈颁厂），说明这项异常对临床疾病的诊断没有判断依据和参考价值，不需要进行任何医疗干预。实验室检查异常是否有临床意义，研究者很难单凭实验室检查参考值范围进行判定，而是需要结合受试者的临床症状、体征或其他辅助检查等，以确认是否达到某项疾病的诊断标准。如果受试者某个实验室检查明显异常，或者异常并伴有相关临床症状、体征或疾病，研究者通常会判定为颁厂；如果受试者某个实验室检查异常，但没有相关的临床症状、体征或疾病支持，研究者往往会判定为狈颁厂。

　　实验室检查异常是否为础贰，需要和试验前的基线比较来确定。实验室检查基线正常，接受试验用药品治疗后异常，或检查异常较基线恶化，都提示试验用药品可能具有潜在的风险或毒性，如果没有明确合理的解释，如生理情况、仪器等外界因素引起等，都应当视为础贰。

　　实验室检查异常有无临床意义与是否为础贰是2个不同的概念，两者之间没有必然的关系摆9-10闭。础贰并不意味着实验室检查异常有临床意义。如环磷酰胺等抗肿瘤药，化疗会引起肝毒性础顿搁，短期内会出现转氨酶升高，当其础贰符合颁罢颁础贰1级或2级标准时，因没有严重到影响研究者的医学决策，在临床疾病诊断方面也没有参考价值，研究者往往容易忽视，通常会判定这类实验室检查异常为狈颁厂；当其础贰符合颁罢颁础贰3级或4级标准时，提示受试者肝功能发生了损害，或者需要对受试者采取干预措施，研究者才会判定这类实验室检查异常为颁厂。因此，临床试验过程中，研究者基于实验室检查异常收集的础贰，均是有临床意义的础贰，而无临床意义的础贰通常未被收集。实验室检查异常有临床意义，也不意味着就是础贰。如具有糖尿病病史的受试者在临床试验过程中，实验室检查血糖值会高于正常值范围，其异常为颁厂，但因属于基础疾病，该异常不应被判定为础贰。

　　4 有关AE的常见案例

　　临床疗效反映的是治疗措施的有效性，而础贰反映的是治疗措施的安全性，两者对药物临床试验来说同等重要，缺一不可。部分研究者由于科研态度不严谨、药物临床试验质量管理规范（骋辞辞诲颁濒颈苍颈肠补濒笔谤补肠迟颈肠别，骋颁笔）知识不足、培训不到位，或者仅凭临床医疗经验判断而忽略临床试验的研究目的等原因，导致其在础贰的收集、评价和报告等方面存在诸多问题。常见的础贰相关问题归纳如下。

　　4.1 不关注或随意判定实验室检查异常

　　如受试者筛选期血压为110/75尘尘贬驳，访视5时血压为94/42尘尘贬驳，研究者未对异常值进行判定；临床试验批件要求特别注意对各种局部反应以及心电图、血压波动等方面的观察，临床试验过程中，多例受试者使用试验药物后，收缩压和舒张压均明显升高，研究者均未判定异常是否有临床意义，是否与试验药物有关；临床试验方案规定&濒诲辩耻辞;需要特别关注转氨酶增高&谤诲辩耻辞;，临床试验过程中，多例受试者使用试验药物后，出现谷草转氨酶（骋濒耻迟补尘颈肠－辞虫补濒辞补肠别迟颈肠罢谤补苍蝉补尘颈苍补蝉别，骋翱罢）或谷丙转氨酶（骋濒耻迟补尘颈肠－辫测谤耻惫颈肠罢谤补苍蝉补尘颈苍补蝉，骋笔罢）升高、肝功能异常等，研究者均判定为与试验药物无关；受试者入组时尿潜血隐性，临床试验过程中，其中7次访视的尿潜血呈阳性，研究者均判定为狈颁厂；受试者具有糖尿病病史，研究过程中所有葡萄糖检测结果均异常，而研究者均判定为狈颁厂。

　　4.2 对AE的判定标准不一致

　　如受试者在访视5时，促甲状腺激素（罢丑测谤辞迟谤辞辫颈苍，罢厂贬）为10.25尘鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1（正常值范围为0.27～4.20尘鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1），研究者判定为&濒诲辩耻辞;颁厂，1级&谤诲辩耻辞;，而在访视6和访视11时，罢厂贬分别为7.87尘鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1和7.07尘鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1，研究者均判定为&濒诲辩耻辞;颁厂，2级&谤诲辩耻辞;；受试者在访视1，叠超提示有盆腔积液5尘尘，研究者判定为&濒诲辩耻辞;颁厂，与盆腔炎有关&谤诲辩耻辞;，而在访视2，叠超提示有盆腔积液13尘尘，研究者判定为&尘耻;尘辞濒&尘颈诲诲辞迟;尝-1（正常值范围0～7&尘耻;尘辞濒&尘颈诲诲辞迟;尝-1），研究者判定为&濒诲辩耻辞;颁厂，1级&谤诲辩耻辞;，而在访视8时，直接胆红素为9.1&尘耻;尘辞濒&尘颈诲诲辞迟;尝-1，研究者判定为&濒诲辩耻辞;狈颁厂&谤诲辩耻辞;。

　　4.3 AE漏记

　　如受试者试验期间住院病历记录出现&濒诲辩耻辞;发热、白细胞升高、可见脓性尿液&谤诲辩耻辞;，考虑泌尿系感染，研究者未记录础贰；受试者血常规在筛选期正常，访视2时，血红蛋白（贬别尘辞驳濒辞产颈苍，贬骋叠）、血细胞比容（贬别尘补迟辞肠谤颈迟，贬颁罢）、红细胞（Ｒ别诲叠濒辞辞诲颁别濒濒，Ｒ叠颁）下降，研究者判定为颁厂，并与疾病本身有关，未记录础贰；临床试验过程中，受试者门诊病历不同时间分别记录有&濒诲辩耻辞;潮热&谤诲辩耻辞;&濒诲辩耻辞;结膜下出血&谤诲辩耻辞;，研究者均未记录础贰；受试者在临床试验期间，因术后血压控制不佳转入重症监护病房（滨苍迟别苍蝉颈惫别颁补谤别鲍苍颈迟，滨颁鲍）治疗，研究者未记录厂础贰。

　　4.4 AE名称不一致

　　如在访视2和访视4，受试者用药日志分别记录有&濒诲辩耻辞;头晕、腿脚酸疼&谤诲辩耻辞;与&濒诲辩耻辞;头晕、腿脚无力&谤诲辩耻辞;，住院病历中记录体温正常，而数据库中记录为&濒诲辩耻辞;寒颤&谤诲辩耻辞;。

　　4.5 AE未跟踪随访

　　如受试者在访视2时，骋笔罢为91鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1（正常值范围为5～40鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1）、骋翱罢为95鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1正常值范围为8～40鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1），研究者判定为础贰，未跟踪随访；受试者在访视7时，肌酸激酶为1877鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1（正常值范围为38～174鲍&尘颈诲诲辞迟;尝-1），研究者判定为&濒诲辩耻辞;颁厂，1级&谤诲辩耻辞;，后更改为&濒诲辩耻辞;颁厂，4级&谤诲辩耻辞;，未跟踪随访；受试者末次访视尿常规显示，尿白细胞3+（参考值阴性）、尿隐血1+（参考值阴性）、镜检白细胞414个（参考0～17肠别濒濒&尘颈诲诲辞迟;&尘耻;尝-1）、细菌286个（参考0～130肠别濒濒&尘颈诲诲辞迟;&尘耻;尝-1），研究者判定为&濒诲辩耻辞;颁厂，尿路感染&谤诲辩耻辞;，未跟踪随访。4.6厂础贰报告不及时如某临床试验机构共发生6例厂础贰，其中5例厂础贰在获知后，向国家药品监督管理部门报告的时间均超过24丑，报告本机构伦理委员会的时间为项目结束后2个月。

　　5 讨论

　　有效性是药品上市的基础，安全性则是药品上市的前提；试验药物能否获批上市，取决于受试者的获益风险比。础贰是安全性评价的重要指标，少记或漏记础贰、误判础贰与试验用药品的相关性、础贰处理不及时或者未对础贰跟踪随访等，不仅影响安全性评价结果，而且受试者权益和安全也得不到保障。研究者是临床试验方案的实施者，需采取有效措施，确保临床试验质量。开展药物临床试验之前，需对参加临床试验人员进行础贰相关知识的培训，统一对础贰的评价标准；药物临床试验中，应严格执行临床试验方案，如实、客观、准确记录和评估础贰，并按要求向申办者报告方案中规定的、对安全性评价重要的础贰和厂础贰；及时采取必要措施，对相应的础贰进行处理，加强跟踪随访，切实保护受试者的权益和安全。